Вариабельность индивидуальных доз варфарина может быть обусловлена генетическими различиями. С 2007 года Федеральное управление США по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов (FDA) рекомендует проведение генетических тестов с целью подбора оптимальной начальной дозировки варфарина. Исследования чувствительности к варфарину были направлены на гены, кодирующие два белка: цитохром семейства Р450 - 2C9 (ген CYP2C9) и 1 субъединицу комплекса витамин-K-эпоксидредуктазы (ген VKORC1). Знание генотипа по этим двум генам может способствовать сокращению длительности подбора эффективной дозы варфарина, а также снижению риска геморрагических осложнений (PMID 17906972).

Цитохромы – это ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных препаратов в организме, в том числе и варфарина. Генетический полиморфизм цитохромов CYP2C9 и CYP4F2 ассоциирован с изменением функциональной активности ферментов, что влияет на скорость выведения варфарина и, соответственно, на индивидуальную чувствительность к антикоагулянтной терапии. Клинические факторы определяют вариабельность дозы на 17-21%, генетические факторы определяют до 53-54% вариабельности дозы.

Полиморфизм CYP2C9(С430Т) или CYP2C9*2; CYP2C9(А1075С) или CYP2C9*3; CYP4F2(С>Т)

Исходя из уровня активности фермента (следовательно, способности к выведению варфарина) пациенты могут быть отнесены к группам "нормальных", "умеренных" или "медленных" метаболизаторов. Двумя наиболее важными вариациями гена CYP2C9, влияющими на чувствительность к варфарину, являются CYP2C9*2 (замедляющая выведение варфарина на 30-50%) и CYP2C9*3 (замедляющая выведение варфарина на 80-90%). Замедленное выведение варфарина приводит к повышенной концентрации препарата в крови, что увеличивает риск геморрагических осложнений (PMID 15714076). Исследования показали, что для эффективного лечения, носителям вариантных аллелей (*2 и *3 в любом сочетании) требовались вдвое меньшие дозы варфарина, по сравнению с людьми, генотип которых содержал только одну или ни одной вариантной аллели (PMID 15714076, PMID 15947090). На вероятность наличия или отсутствия вариантной аллели может влиять этническая принадлежность. Около 28% лиц европеоидного происхождения являются носителями одной аллели *2 или одной аллели *3; 21% являются носителями обеих аллелей. У афроамериканцев частота носительства одной аллели *2 или *3 намного меньше (около 4% и 2,5% соответственно), а носительство обеих вариантных аллелей встречается крайне редко. Полиморфизм CYP4F2(С>Т) определяет (влияет) на дозировку варфарина на 8 %, вариации гена CYP2C9 – на 40%.

Показания к назначению: Длительный прием варфарина

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм VKORC1(G1639A)

Вариантная аллель VKORC1встречается при замене нуклеотида G в позиции -1639 (GG) нуклеотидом А (GA или AA). Такая замена приводит к снижению количества активного витамина K, следовательно, к замедлению свертывания крови и уменьшению необходимой дозы варфарина. По данным исследований носителям вариантных аллелей AA требовались половинные (а в одном из исследований - уменьшенные в 4,5 раза) дозы варфарина, по сравнению с носителями неизмененных аллелей GG (PMID 17510308, PMID 15947090, PMID 15888487). Встречаемость вариантных аллелей VKORC1 также отличается в зависимости от этнической принадлежности. В первом исследовании частота носительства аллелей AA, AG и GG составляла соответственно 80%, 17% и 3% у представителей китайской популяции и 14%, 47% и 39% у европейцев (PMID 15888487).

Показания к назначению: Длительный прием варфарина